El Museo está ubicado en los restos de dos edificios históricos que fueron sometidos a un riguroso proceso de restauración y recuperación patrimonial: la Aduana Taylor, de 1855, y el Fuerte de Buenos Aires del siglo XVIII, en cuyo solar se levanta la Casa Rosada de fines del siglo XIX.
El Museo posee un acervo de varios miles de piezas de carácter histórico y artístico que abarcan desde el período hispánico hasta los presidentes argentinos.
Además, se encuentra en exhibición un mural del artista David Alfaro Siqueiros que es considerado una obra cumbre del arte latinoamericano y que fue recuperado y restaurado para el patrimonio nacional. Fue realizado en 1933 por Siqueiros, junto a los argentinos Spilimbergo, Berni, Castagnino y al uruguayo Lázaro, por encargo de Natalio Botana.
